聚氨酯在骨组织工程中的应用
聚氨酯在骨组织工程中的应用
组织工程（Tissue Engineering，简称 TE）最早由 Langer 和 Vacanti 于 1993 年提出。组织工程旨在帮助人体受损组织的再生与修复。受损组织的再生主要需要细胞增殖、分化和黏附三个基本过程。用于制造支架的材料在组织再生过程中发挥着重要作用。支架可作为人工细胞外基质[1]，并可由天然聚合物或合成聚合物制成。由于合成聚合物具有成本效益高、加工方便以及更易应用于受损组织等特点，因此在支架材料领域得到了广泛应用。尽管根据所使用聚合物材料的不同，可能存在免疫系统刺激或细胞毒性的风险，但由于这些材料具有适宜的降解速率、孔隙率和机械性能，因此在医疗领域和药物递送方面具有广泛应用。它们还具有可预测的机械性能，例如强度、弹性和降解速率。用于制造支架的合成聚合物通常与蛋白质等天然聚合物结合使用。例如，PGA（聚乙醇酸）是一种具有线性结构的聚酯，其降解时间相对较长。由于其副产物乙醇酸可通过尿液排出体外，因此具有较好的安全性。然而，为了提高 PGA 在骨缺损修复过程中的降解速率，可以将其与胶原蛋白等天然聚合物制成复合材料，例如在兔颅骨缺损修复研究中已获得较好的结果。
图 1，组织工程在人体中应用的总体示意图
[1] ECM: Extracellular Matrix（细胞外基质）
聚氨酯在骨组织工程和支架制备中的应用
聚氨酯是用于增强组织工程支架的一类合成聚合物，具有良好的生物相容性、生物可降解性、优异的氧化稳定性以及适宜的机械性能。根据 PU 的结构以及所使用材料分子量的不同，可以获得具有高度柔性的聚氨酯结构。
图 2，人体内使用的支架总体结构
由于具有良好的性能，静电纺丝 PU 纤维被广泛应用于皮肤和骨移植领域。
图 3，聚合物和纳米颗粒在组织工程中应用过程的整体示意图
聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）和聚丁二酸丁二醇酯（PBS）等可生物降解脂肪族聚酯，被广泛用作 PU 中的多元醇基础材料。然而，由于其机械性能有限，通常需要进行物理和化学改性。在这些聚酯中，PBS 可来源于生物基资源，并能够在热性能和机械性能之间实现良好的平衡。PBS 具有高结晶度、较低的结晶速率、较低的熔体强度和较低的抗撕裂性能。为了改善其机械性能，可将聚丁二酸丁二醇酯与聚四亚甲基醚二醇（PTMG）进行共聚，其中 PTMG 的含量分别为 5%、10%、20%、30%、40%、50%、60% 和 70%。在该共聚过程中，PBS 作为硬段，而 PTMG 作为软段。所得共聚物简称为 PBSTMG。下面将对这些样品的不同性能进行分析。
机械性能
表 1 展示了 PBS、PBSTMG 共聚物以及不同配比 PBS 和 PBSTMG 体系的性能。当 PTMG 多元醇含量为 10% 或低于 10% 时，PBSTMG 共聚物的拉伸强度会降低。此外，随着 PTMG 含量的增加，共聚物的断裂伸长率和冲击强度得到明显改善。特别是在 PTMG 含量为 10% 时，共聚物的冲击强度约为 PBS 的 4.5 倍。
表 1，PBS、PBSTMG 以及 PBS-PTMG 体系的机械性能
熔融和结晶行为分析
通过 DSC 分析，在图 1 中得到两条曲线，其中图（a）表示冷却（Cooling）过程，图（b）表示加热（Heating）过程。随着 PTMG 含量的增加，熔融温度、结晶温度以及结晶度均有所下降。随着 PTMG 含量继续增加，结晶峰逐渐降低；当 PTMG 含量达到 20% 时，仅能观察到非常小的结晶峰。因此，共聚过程会直接影响材料的结晶性能。
图 1，PBS 和 PBSTMG 共聚物的 DSC 分析，两条曲线的升降温速率均为 10°C/min
对于典型的 PBS 基共聚物，引入第三种单体会对熔点和结晶度产生显著影响。通过共聚，能够结晶的链段长度会降低，同时外来结构单元会从晶格中排除。随着共聚单体含量增加，PBS 晶片（lamella）的厚度降低。此外，引入第三种单体也会导致熔融温度和结晶温度下降。
热稳定性分析
热重分析（TGA）对于评估所制备材料的实际应用性能非常重要，该测试在氮气气氛下进行。根据图中结果，PBS 与含不同 PTMG 比例的其他共聚物表现出非常接近的热稳定性。因此，可以认为共聚过程对材料热稳定性的影响并不显著。
图 2，PBS 和 PBSTMG 共聚物在氮气气氛下的 TGA 分析，升温速率为 10°C/min
动态力学分析
动态力学分析（DMA）用于研究 PBS 和 PBSTMG 共聚物的黏弹性能，包括模量和损耗性能。PTMG 含量对模量和玻璃化转变温度具有显著影响。在玻璃化转变温度范围内，由于分子运动受到限制，材料的模量会受到影响，并且所有共聚物的模量均有所增加。图 3a 表明，随着 PTMG 含量增加，模量及其峰值升高。图 3b 显示，随着 PTMG 含量增加，峰形逐渐变窄，并向更低温度移动，从 -42.9°C 移至 -67.4°C。当 PTMG 含量为 10%、15% 和 20% 时，可在损耗曲线中观察到两个峰，这表明共聚物内部存在相分离现象。
图 3，温度对 PBS 和 PBSTMG 共聚物（a）模量和（b）损耗性能的影响
晶体结构分析（WAX）
该测试用于研究共聚物的物理结构特征。根据图中结果，各峰的位置基本保持不变，这是因为 PTMG 并未改变材料的晶格结构。然而，随着 PTMG 含量增加，各衍射峰逐渐变得不明显，峰强度也随之下降。这一结果与 DSC 分析所得结果一致。
图 4，不同 PTMG 含量下 PBS 和 PBSTMG 共聚物的 X 射线衍射分析
骨组织工程支架的制备方法
目前已有多种方法用于制造和设计合适的组织工程支架，包括相分离法、气体发泡法、冷冻干燥乳液法、溶剂浇铸法以及静电纺丝法。
图 4，利用聚氨酯原料并添加纳米颗粒制备支架的过程
上图简要展示了聚合反应、异氰酸酯的加入以及纳米颗粒的添加过程。纳米颗粒的加入能够显著改善材料的机械性能。最终制备得到的材料还可应用于药物递送领域。
结论
由于聚氨酯具有可调节的机械性能、良好的生物相容性以及用于支架制造的潜力，聚氨酯在骨组织工程中的应用受到广泛关注。改善聚氨酯机械性能的一种方法是对聚酯和多元醇进行共聚。根据上述研究结果，聚氨酯泡沫能够为骨支架提供良好的性能，并可通过不同方法加工成适用于骨组织工程的支架材料。因此，聚氨酯在骨组织工程中的应用与研究具有重要意义。
参考文献：
- Javid‐Naderi, M.J., Behravan, J., Karimi‐Hajishohreh, N. and Toosi, S., 2023. Synthetic polymers as bone engineering scaffold. Polymers for Advanced Technologies.
- Wu, S., Zhang, Y., Han, J., Xie, Z., Xu, J. and Guo, B., 2017. Copolymerization with polyether segments improves the mechanical properties of biodegradable polyesters. ACS Omega, 2(6), pp.2639-2648.
- Joseph, J., Patel, R.M., Wenham, A. and Smith, J.R., 2018. Biomedical applications of polyurethane materials and coatings. Transactions of the IMF, 96(3), pp.121-129.
